La costruzione della basilica risale al 13 Settembre 1553, data in cui fu posta la prima pietra, sulla quale era scritto: "Maria Portuensium Mater et Ravennatum Protectrix" (Maria madre dei Portuensi e protrettrice dei Ravennati).

Il progetto doveva essere già stato presentato prima del 1511, prima cioè della battaglia di Ravenna, del sacco francese, della peste e della carestia. Il disegno della pianta della chiesa fu opera di Bernardino Tavella, ravennate piuttosto sconosciuto, mai nominato nelle carte portuensi, il quale la progettò per i Canonici Lateranensi. Questi all'inizio del XVI secolo avevano abbandonato la chiesa di Santa Maria in Porto Fuori, a quattro chilometri dalla città, perché i Veneziani, dominanti a Ravenna dal 1441 al 1509, ostacolarono la costruzione che essi avevano intenzione di realizzare a lato della chiesa di Santa Maria in Porto Fuori, per paura che potesse offrire un facile rifugio ai nemici della Repubblica. Il priore D. Matteo Buozzo acquistò un gruppo di case che in seguito abbatté ed il 5 Agosto 1496 (solennità della Madonna della neve) si dette inizio alla costruzione del nuovo Monastero. Nel 1511 arrivò in città Giulio II, si stabilì nella Canonica portuense e concesse particolari indulgenze a chi avesse contribuito alla costruzione. Per far fronte alle ingenti spese che richiedeva l'erezione della chiesa, il Papa Giulio II autorizzò i portuensi ad utilizzare il materiale della chiesa di San Lorenzo in Cesarea, a condizione che nella nuova chiesa fosse eretta una cappella dedicata al santo.

Nel frattempo, 28 delle 30 bellissime colonne della chiesa di San Lorenzo furono spedite a Roma.

Nel 1565 il Cardinale Carlo Borromeo, legato di Romagna, ospite dei Portuensi, donò 100 scudi per i lavori di costruzione. La domenica in Albis del 1570 il simulacro della Madonna Greca fu traslato dalla cappella interna del chiostro al tempio in via di ultimazione, anche se provvisoriamente la sacra immagine venne collocata nella cappella di S. Lorenzo. Sarà solo nel 1631 che la Madonna Greca verrà trasportata dalla cappella di S. Lorenzo al lato opposto del transetto, dove era appena stato terminato il suo apposito altare e dove si trova tuttora. La basilica venne consacrata dal cardinale Pietro Aldobrandini, arcivescovo di Ravenna, l'8 Ottobre 1606, sebbene non fosse ancora terminata la cappella della Madonna.

Le memorie raccolte dagli scrittori ravennati ci testimoniano che nel 1650 le pareti della cappella della Vergine erano tutte rivestite di ex voto, simbolo eloquente della pietà riconoscente dei fedeli.

Nel 1798, con la soppressione delle congregazioni religiose voluta da Napoleone, furono cacciati i Canonici Portuensi; la Chiesa ed il Monastero in città divennero quartiere per le truppe. Solo nel 1828 i Canonici superstiti poterono tornare, ma privati di tutti i loro beni, per venire definitivamente allontanati dal Governo Italiano nel 1886-87.

Nel Monastero, in seguito, verrà alloggiata una macchina per schiacciare i pinoli, allora molto richiesti in Italia, per la confezione dei dolci.

Verso la fine del secolo scorso si ebbe un rifiorire della devozione alla Madonna Greca e l'Arcivescovo Galeati ottenne dal Demanio la basilica di Porto, la quale fu affidata ad un sacerdote e divenne sede parrocchiale al posto della chiesetta di Santa Barbara (l'edificio oggi sconsacrato situato in angolo fra via di Roma e la piazzetta di Sant'Apollinare Nuovo).

Il 24 Luglio 1944 una bomba di grosso calibro traforò l'abside della basilica, rimanendo inesplosa a pochi passi dalla sacra immagine.